• Mõiste vähk (tuumor, pahaloomuline kasvaja, neoplasm) tähistab suurt hulka erinevaid haiguseid (NCI ~160 olulisemat) mis võivad tekkida kõigis keha kudedes.
• Vähi tunnuseks on ebanormaalsete rakkude kasv väljapoole nende normaalseid koe piire. Kõrvalolevate kudede invasioon ja levik teistesse organitesse ehk metastaseerumine.
  
• Metastaasid on ka enamuse kasvajatest tingitud surmade põhjustajaks.

A to Z List of Cancers

• Vähkkasvajad on maailmas üks juhtivatest surma põhjustatavatest haigustest, nõudes 8.2 miljonit elu 2012. a (EU-27 osakaal 2012: 1.27 miljonit (15%))
• Kopsu-, maksa-, mao-, kolorektaal- ja rinnakasvajad põhjustavad enim vähisurmasid
• Sagedasemad vähitüübid on naistel ja meestel erinevad

• ~30% vähisurmadest on tingitud viiest käitumis- ja dieediriskist:
  • kõrge kehamassiindeks,
  • vähe puu- ja aedvilju menüüs,
  • vähene füüsiline aktiivsus,
  • tubakas/suitsetamine,
  • alkohol
• arengumaades põhjustavad 20% vähkidest hepatiidi viirused B ja C ning papilloomiviirused
• ennustatakse, et haigestumus suureneb maailmas 14 miljonilt 2012.a 22 miljonini 2030-ndatel

• kops (1.59 miljonit surma)
• maks (745 000)
• magu (723 000 deaths)
• kolorektaal (694 000)
• rinnavähk (521 000)
• söögitoru (400 000)

• Kartsinoomid vastutavad 80% vähisurmade eest

• USA andmete põhjal on 70 a. mehel 1000 korda kõrgem risk surra käärsoole vähki kui 10 a. poisil.
• Sporaadiline vähk on vana ea haigus ja sellest lähtuvalt võtab pahaloomulise vähi teke ilmselt aega kümneid aastaid.

• Soolevähi intsidents tõuseb tugevalt seitsmendal ja kaheksandal eludekaadil.
• Seega, iga samm või sündmus vähi suunas toimub kord 5 kuni 10 aasta jooksul.
• Kogu protsess võtab aega 20 kuni 40 aastat.
• Siit nähtub, et koos vanusega tekib meisse kõigisse paratamatult ka rakke, mis on juba läbinud mingi arvu (kuid mitte kõiki!) vähi tekkeni viivaid astmeid.

• Inimse mesotelioomide (vasakul, tekib asbesti sisse hingamisel ja suitsetamisest) ja hiire nahavähi (benzo[a]püreeniga naha värvimisel) epidemioloogiline analüüs näitab, et välised kantserogeenid on võimelised vähki indutseerima kindla ajakava alusel.
• Ka kopsuvähi intsidents sõltub pigem suitsetamise staazist kui vanusest ja suitsetamise maha jätmisel risk enam ei suurene.

Kartsinogeenid toimivad mutageenidena ja nende toime-mehhanismiks on raku kasvukontrolli geenide muteerimine onkogeenideks.

\[\color{green}{normaalne\; kasvu kontrolli\; geen} \quad \underrightarrow{\times\; \color{red}{mutageen}} \quad \color{yellow}{onkogeen} \]

Füüsilise või keemilise katserogeeni poolt transformeerunud rakud kannavad muteerunud geene - onkogeene - , mis rikuvad normaalse kasvukontrolli.

• Inimese tuumoritest ei ole leitud lihtsaid retroviiruseid!
• Tuumorites on kirjeldatud klassikalisi viroloogi töövahendeid mikroskoopi ja viiruskultuuri kasutades EBV ja T-lümfotroopne viirus I, HTLV-I.
• B hepatiidi seos maksakartsinoomiga tehti kindlaks 22707 Taiwani meest hõlmavas populatsiooniuuringus.
• HPV-16/18, C hepatiidi, Kaposi sarkoomi ja Merkeli rakkude polüoomiviirus identifitseeriti kasvajates molekulaarbioloogia meetodeid kasutades.

• Üks esimesi onkogeene mis avastati peale src-i, lindude müelotsütoomi viirus MC29-st
• Heterodimeerne transkriptsioonifaktor, peab dimeriseeruma teise bHLH TF-ga:
  • ainult MYC:MAX heterodimeer seob DNA-le ja aktiveerib transkriptsiooni
• MAX seob MYC-perekonna valke: MYC, MYCN, MYCL
• MYC TF seostub E-box järjestusele CACGTG
• MYC vähid: Burkitti lümfoom, neuroblastoom
• Onkogeenseteks mutatsioonideks on transkriptsiooni üles-regulatsioon ja amplifikatsioon

• Kireldati algselt lindude erütroblastoosi tüvest R aastal 1935
  • R-tüvi sisaldas kahte rakulist onkogeeni erbA a erbB
    • erbA osutus hiljem mitte obligatoorseks hormoonretseptoriks
    • erbB oli transformatsiooniks vajalik ja piisav
• Membranne türosiin-kinaas, homoloogne EGF retseptoriga
• Võrreldes EGFR-iga oli ErbB-l ekstratsellulaarne osa deleteerunud
  • selline deletsioonimutant ei seo ligandi (EGF), kuid on konstitutiivselt aktiivne
• inimesel glioblastoomides tavaline analoogne mutant EGFRvIII, kus on deleteerunud eksonid 2-7
• rinnakasvajates HER2/ERBB2/Neu lookuse amplifikatsioon 80% sagedusega HER2-enriched subtüübis

• Regulatoorsed (protoonkogeeni amplifikatsioon, tuumorsupressorgeeni deletsioon)
• Struktuursed (mutatsioonid)
• Regulatoorsed \(\times\) Struktuursed

Lisaks amplifikatsioonile ja üle-ekspressioonile on ka mutatsioonid

• H-ras mis isoleeriti inimese kusepõie kartsinoomist ei olnud amplifitseerunud,
• sekveneerimine näitas somaatilist G->T punktmutatsiooni, mis oli täiesti piisav et H-ras onkogeeniks muuta
• Vähides esinev mutatsioon koodonites 12 või 61 (G12V) muudab Ras-i konstitutiivselt aktiivseks, rikkudes GAP (GTP-ase activating protein) valgu seostumise

Ras geenid on vähkides ühed sagedamini muteerunud geenidest (TCGA andmetel läbilõikes 10%)

• türosiinkinaas retseptor-P \(\rightarrow\) SH2-Shc-P \(\rightarrow\) SH2-Grb2-SH3 \(\rightarrow\) proline-rich-Sos \(\rightarrow\) Ras
• türosiinkinaas retseptor-P \(\rightarrow\) SH2-Grb2-SH3 \(\rightarrow\) proline-rich-Sos \(\rightarrow\) Ras

MYC aktivatsioon translokatsioonilise mehhanismi teel

• 1980. tehtud katsetes leiti, et normaalsete ja vähirakkude fuseerumisel saadud hübriidsed rakud (syncytium) kaotasid tumorigeensuse.
• Geeni mutantne alleel on metsik-tüüpi alleeli olemasolul retsessiivne,
  • metsik tüüpi alleel hoiab rakus ära tumorigeense fenotüübi avaldumise, siis ka nimetus tuumorsupressor geen.
• Tuumorsupressorgeeni funktsiooni kadu toimub rakus ainult selle geeni mõlema alleeli muteerumise läbi.

• Retinoblastoom on lapseea vähisündroom mis tekib reetina fotoretseptorite ja ganglionite eellasrakkudes.
• Intsidents üks juht 15000 kuni 20000 sünni kohta.
• Arenenud maades keskmine iga diagnoosil 27 kuud unilateraalse vormi korral ja 15 kuud bilateraalse vormi korral.

• Mehhanismid mis viivad tuumorsupressorgeeni ühe alleeli 'välja lülitamiseni' on
  • mutatsioonid ja
  • promootori metülatsioon.
• Ühe geenikoopia kadumisele võib järgneda teise alleeli kadu, mis toimub
  • teise mehhanismiga kui de novo mutatsioonid või metülatsioon ja viib heterosügootsuse kadumiseni selles lookuses.
• Heterosügootsuse kadumine (LOH) jätab TSG lookusesse kaks mittefunktsionaalset alleeli.
• LOH on märksa sagedasem kui mutatsioonid või metülatsioon.

LOH on kromosomaalne muutus milles läheb vahetusse või kaduma geeni lookus ja seda ümbritsev piirkond.

• NF1, esmaskirjeldus Fredrich von Recklinghauseni poolt 1882, on perekondlik vähisündroom esinemissagedusega 1 inimesel 3500.
• Kuna NF1 patsientidel esinevad pärilikud deletsioonid ja teised loss-of-function mutatsioonid, siis klassifitseerub NF1 tuumorsupressorgeeniks.
• Pooltel NF1 patsientidest on perekondlik haigus ja pooled on pärinud de novo mutatsiooni.
• Seega on NF1 lookus inimese genoomis mutatsiooniline hotspot-i.
• Kooskõlas klassikalise tuumorsupressorgeeni stsenaariumiga, on NF1 patsientidel jälgitav metsik-tüüpi alleeli kadumine LOH-i või second-hit somaatilise mutatsiooni teel.

• NF1 patsientidel on eelsoodumus erinevate vähivormide tekkele, peamiselt perifeerses- ja kesknärvisüsteemis.
• Patsientidel esineb ka kognitiivseid defekte ja teisi vähiga mitte seotud sümptomeid, mis puudutavad sagedasti neuraalharjast pärit kudesid väljaspool PNS-i.
• Iseloomulik kliiniline tunnus on perifeerse närvi vähk neurofibroom.
• 5-10% NF1 patsientidel areneb välja invasiivne pleksiformne neurofibroom (MPNST).
• Lisaks on NF1 patsientidel kõrgenenud risk saada astrotsütoome, feokromotsütoome (pheochromocytoma) ja müeloid leukeemiaid.

• Perekondlikku/pärilikku adenomatous polyposis coli (FAP) vormi iseloomustab rohke polüüpide teke sooles.
• APC geen on muteerunud umbes 60% sporaadilistes kartsinoomides ja adenoomides.
• APC on multidomäänne valk mis seostub mitmete teiste valkudega, nagu β-kateniin, aksiin (axin), mikrotuubulid ja tsütoskeleti regulaatoreid EB1 (end binding 1) ja IQGAP1, Asef1 (Rac GEF).
• Enamus (~60%) APC vähimutatsioone asuvad geenis piirkonnas mida nimetatakse 'mutation cluster region (MCR)' ning põhjustavad valgus C-terminaalse deletsiooni.
• C-terminaalse deletsiooni tagajärjel kaotab APC võime siduda β-kateniini ja MT.
• β-kateniini või mikrotuubulite sidumine on essentsiaalne tuumorsupressor aktiivsuse seisukohalt.
• Selle APC funktsiooni kadumine põhjustab β-kateniini akumuleerumise tuumas, kus ta toimib TF-ina kompleksis koos TCF (T-cell factor) ja LEF (lymphoid enhancer factor) transkriptsioonifaktoritega.

• von Hippel-Lindau tuumorsupressorgeen (VHL), kromosoomis 3p25, on muteerunud või vaigistatud >50% sporaadilistes selgerakulistes neeruvähkides (clear cell renal cell carcinomas, CCRCC).
• Pärilikud VHL mutatsioonid põhjustavad sündroomi mida iseloomustab kõrgenenud risk saada veresoonevähk (hemangioblastoom) või RCC.
• VHL inaktivatsioon põhjustab premaliigsete neerutsüstide tekke. Tsüstide arenemise kartsinoomideks põhustab ilmselt lisamutatsioonide akumuleerumine.
• VHL geenilt kodeeritav valk pVHL on funktsioonilt E3 ubiquitiin ligaasi substraati ära tundev subühik,
• pVHL saadab piisava hapniku olemasolul keskkonnas (normoksia) proteasoomsele lagundamisele HIF transkriptsioonifaktori (hypoxia-inducible factor).

• Pahaloomulise vähi teke on pikaajaline protsess, mis tavaliselt võtab aega aastakümneid.
• Kasvaja progressioon põhineb rakkudes akumuleeruvatel juhuslikel geneetilistel või epigeneetilistel mutatsioonidel rakkude jagunemist ja ellujäämist reguleerivates geenides.
• Mutatsioonid, mis annavad tulevasele vähirakule selektiivse eelise nimetatakse juht- või draivermutatsioonideks (driver).

Epigeneetika viitab monoklonaalsele päritolule

R. Weinberg et. al analüüsisid leiomüoome, 1965. a

• X-kromosoomi inaktivatsioon on juhuslik
• 30% Aafrika päritolu naistel on polümorfsm G6PD geenis (asub X-kromosoomis)
• heterosügootidel esines leiomüoomis ainult ühte geeni versiooni

• Müeloomid pärinevad B-rakkude eellastest, antikehi tootvatest plasmarakkudest
• Iga antikeha toodab üks kloon
• Igal patsiendil toodab müeloom vaid ühte antikeha

• Vähi progressiooni iseloomustab geneetilise või epigeneetilise klooni ekspansioon
• Kas see on juhuslik või omab selline kloon mingit selektiivset eelist?
• Klonaalne ekspansioon on sageli seotud p53 või p16 tuumorsupressor geeni kadumisega
• Vähi progressioon sisaldab järjestikuseid kloonide paljunemiseid.